Tirzepatide

Il meccanismo del tirzepatide si fonda sull'attivazione simultanea di due ormoni incretinici, ovvero ormoni intestinali rilasciati in risposta all'assunzione di cibo. La combinazione produce effetti complementari sul controllo glicemico e sull'appetito.

L'attivazione del recettore GLP-1 determina diversi effetti:

• Stimolazione della secrezione di insulina in modo glucosio-dipendente
• Soppressione della secrezione di glucagone
• Rallentamento dello svuotamento gastrico
• Aumento del senso di sazietà a livello del sistema nervoso centrale

L'attivazione del recettore GIP, storicamente meno sfruttata in terapia, contribuisce a sua volta alla secrezione insulinica e sembra migliorare il metabolismo lipidico e la sensibilità all'insulina nel tessuto adiposo. La teoria prevalente è che l'azione combinata sui due recettori produca un effetto sinergico sul controllo del peso e della glicemia, superiore a quello ottenibile con il solo GLP-1.

Poiché la stimolazione insulinica è glucosio-dipendente, il rischio di ipoglicemia in monoterapia è relativamente basso: l'insulina viene rilasciata principalmente quando i livelli di glucosio sono elevati. Questo profilo distingue il tirzepatide dalle insuline e dalle sulfoniluree tradizionali.

Il programma di sviluppo clinico del tirzepatide si articola in due grandi serie di studi randomizzati controllati: il programma SURPASS, focalizzato sul diabete di tipo 2, e il programma SURMOUNT, dedicato alla gestione del peso in persone con obesità o sovrappeso.

Nello studio cardine SURMOUNT-1, pubblicato sul New England Journal of Medicine nel 2022, partecipanti senza diabete e con obesità hanno ottenuto una riduzione media del peso corporeo del 15%, 19,5% e 20,9% rispettivamente con le dosi da 5, 10 e 15 mg dopo 72 settimane, contro circa il 3% del gruppo placebo. Si tratta di risultati tra i più elevati mai documentati per una terapia farmacologica non chirurgica.

Nel programma SURPASS per il diabete di tipo 2, il tirzepatide ha prodotto riduzioni significative dell'emoglobina glicata (HbA1c), spesso superiori a quelle ottenute con semaglutide, insulina degludec o insulina glargine, con una quota rilevante di pazienti che ha raggiunto valori di HbA1c inferiori al 5,7%.

Studi successivi hanno ampliato il quadro:

• SURMOUNT-2: efficacia in persone con obesità e diabete di tipo 2
• SURMOUNT-3 e -4: mantenimento del peso e ruolo della terapia intensiva con stile di vita
• SURMOUNT-OSA: miglioramenti nell'apnea ostruttiva del sonno

È importante sottolineare che questi risultati derivano da studi su popolazioni selezionate, sotto stretta supervisione medica e in associazione a interventi su dieta e attività fisica.

Tirzepatide o semaglutide: quali differenze?

Il confronto più frequente è quello tra tirzepatide e semaglutide (Ozempic, Wegovy), entrambi somministrati una volta a settimana. La differenza concettuale principale risiede nel meccanismo: il semaglutide agisce sul solo recettore GLP-1, mentre il tirzepatide attiva sia GLP-1 sia GIP.

Lo studio comparativo diretto SURMOUNT-5 ha indicato una perdita di peso superiore con tirzepatide rispetto a semaglutide in persone con obesità senza diabete. Tuttavia, una maggiore efficacia media non significa che il tirzepatide sia la scelta giusta per ogni persona: tollerabilità individuale, comorbidità, costo, disponibilità e preferenze del paziente sono tutti fattori rilevanti.

La scelta tra le due molecole, o l'eventuale passaggio dall'una all'altra, è una decisione clinica che deve essere presa insieme al medico. Entrambe appartengono alla più ampia famiglia degli agonisti del recettore GLP-1, di cui condividono molti principi di funzionamento. Per chi desidera comprendere le basi della biochimica peptidica, suggeriamo l'articolo che cos'è un peptide.

Come ogni farmaco, il tirzepatide presenta un profilo di effetti collaterali che deve essere valutato con il medico prescrittore. Gli eventi avversi più frequenti sono di natura gastrointestinale e tendono a manifestarsi soprattutto durante la fase di aumento del dosaggio.

Effetti collaterali comuni:

• Nausea (l'effetto più frequente)
• Diarrea
• Vomito
• Stipsi
• Dolore addominale e dispepsia
• Riduzione dell'appetito

Questi disturbi sono generalmente lievi o moderati e transitori, e possono essere mitigati da una titolazione lenta e da accorgimenti dietetici. Esistono tuttavia rischi più seri, sebbene meno frequenti, che richiedono attenzione medica: pancreatite, calcolosi e patologie della colecisti, reazioni di ipersensibilità, e in rari casi danno renale acuto secondario a disidratazione da vomito o diarrea prolungati.

Le schede tecniche riportano inoltre una avvertenza in riquadro (boxed warning) relativa al rischio di tumori delle cellule C della tiroide, osservato nei roditori. Per questo il farmaco è controindicato in persone con anamnesi personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide o sindrome MEN2. È inoltre sconsigliato in gravidanza.

Questo elenco non è esaustivo. Qualsiasi sintomo persistente o grave deve essere riferito tempestivamente a un professionista sanitario. La decisione di iniziare, modificare o interrompere il trattamento spetta esclusivamente al medico.